ЛЕНТА

Дифференцировку моноцитов в толстой кишке у мышей связали с регуляторным фактором интерферона 5

Слева гистологический срез толстой кишки мыши при воспалении, справа — здоровая кишка.

Corbin et al. / Science Immunology, 2020

Регуляторный фактор интерферона 5 влияет на дифференцировку моноцитов в CD11c+ воспалительные макрофаги в толстой кишке у мышей. В исследовании, опубликованном в Science Immunology, авторы пишут, что открытие позволяет дополнить картину патогенеза воспалительных заболеваний толстого кишечника, а также раскрывает новые аспекты воспаления, как патологического процесса.

Регуляторный фактор интерферона 5 (IRF5) наряду с другими регуляторными факторами интерферона (IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF6, IRF7, IRF8 и IRF9) участвуют в регуляции воспалительного процесса, вызванном бактерией или вирусом. Каждый IRF отвечает за свою функцию в защите организма от инфекций. Известно, что IRF5 действует как молекулярный переключатель макрофагов, отдавая им команды на дифференцировку, размножение и участие в воспалительном процессе. Однако не было ясности, на дифференцировку каких клеток он влияет, а также какова его роль в реализации фенотипа клеток.

В исследовании под руководством Аластэра Корбина (Alastair L. Corbin) из Института ревматологии имени Кеннеди Оксфордского университета подробно описано, как влияет IRF5 на здоровые ткани толстой кишки, какова его роль в дифференцировке моноцитов в макрофагальной системе слизистой оболочки толстой кишки и в костном мозге при воспалении, вызванном бактерией Helicobacter hepaticus.

Сначала группа исследователей изучила влияние IRF5 на здоровые ткани толстой кишки. Ученые сравнивали биопсийные материалы толстой и слепой кишок мышей с не измененным уровнем выработки IRF5 и генетически модифицированных мышей, у которых отключили ген, отвечающий за синтез IRF5. При гистологическом исследовании не найдено (p≤0,01) морфологических отличий между контрольным и измененным образцами. Иммунные клетки собственной пластинки слизистой оболочки (лейкоциты CD45+) посчитали с помощью проточной цитометрии и выяснили, что их количество у мышей без IRF5 сопоставимо с показателями мышей из контрольной группы. Так ученые выяснили, что дефицит IRF5 слабо влияет на здоровую слизистую кишечника. Также ученые обнаружили, что немиелоидные и нелейкоцитарные популяции лейкоцитов (те лейкоциты, которые развились из предшественников клеток соединительной ткани в самой кишке) экспрессируют низкие уровни IRF5 по сравнению с CD11b+ миелоидными клетками. Среди неизмененных мышей относительное число макрофагальных клеток в собственной пластинке было выше, чем у мышей без IRF5 (5,1 процента и 2,9 процента соответственно). Ученые предположили, что IRF5 влияет на дифференцировку моноцитов в макрофаги в собственной пластинке кишки и что дефицит IRF5 может защищать кишку от воспаления.

Гистологические срезы тканей здоровой толстой кишки обычной мыши (слева) и мыши с отключенным геном, отвечающим за продукцию IRF5 (справа). Морфологических отличий нет.

Corbin et al. / Science Immunology, 2020

Поделиться

У обеих групп мышей вызвали колит, путем заражения Helicobacter hepaticus. Рецепторы противовоспалительного интерлейкина-10 заблокировали антителами, чтобы исключить его влияние при проведении исследования. Через 21 день на пике воспалительного процесса ученые не нашли морфологических признаков воспаления у мышей с дефицитом IRF5 (P ≤ 0,05). Количество лейкоцитов, которые определяют системную реакцию организма на воспаление, в собственной пластинке толстой кишки мышей без IRF5 также было на уровне показателей мышей их контрольной группы (P ≤ 0,001). При изучении профиля воспалительной реакции по лимфоцитам Th1 и Th17, которые участвуют в патогенезе колита, IRF5-дефицитные мыши демонстрировали значительно сниженный Th1-эффекторный ответ, количественно выражаемый появлением интерферон-позитивных (IFN+) CD4+ Т-клеток (P ≤ 0,01) и несущественным снижением количества провоспалительного интерлейкина-17a+ Th17-клеток (P ≤ 0,001).

Визуализация активности CD11c и CD206c макрофагов, а также генов этих макрофагов, ответственных за экспрессию специфических маркеров, в слизистой оболочке толстой кишки мышей в здоровом состоянии (слева) и при воспалении (справа) с помощью конфокальной микроскопии. В неизмененной кишке макрофаги имеют базовую активность, необходимую для выполнения текущих задач. При воспалении активность макрофагов повышается.

Corbin et al. / Science Immunology, 2020

Поделиться

При колите IRF5 запускает дифференцировку моноцитов как миелоидного, так и немиелоидного происхождения в CD11c+ макрофаги и в принципе определяет клеточный ответ воспаления. Важно отметить, что IRF5 слабо влияет на дифференцировку моноцитов в костном мозге, в большей степени он работает непосредственно в собственных тканях кишки. Путем угнетения экспрессии генов, отвечающих за деление клетки, IRF5 тонко регулирует пролиферацию CD11c+ макрофагов, выступая ограничителем воспалительного процесса. Ученые исследовали влияние фактора и на другие клетки воспаления: он не влиял (P < 0.0001) на дифференцировку и пролиферацию CD206c+ макрофагов, которые также являются важными участниками воспаления слизистой оболочки толстой кишки, что говорит о специфическом влиянии IRF5 на фагоцитарные клетки.

Оказалось, что IRF5 также регулирует у CD11c+ макрофагов продукцию гуморальных факторов воспаления, таких как молекулы комплекса гистосовместимости, тетраспанины, молекулы комплемента, хемокины, фосфатаза 5, интерлейкин-23, запускающий активацию Т-хелперов, а также фагоцитарные и иммунокомпетентные рецепторы.

На данный момент нет исследований по влиянию IRF5 на воспаление слизистой оболочки кишечника у человека. Методика этого исследования не подходит для аналогичных работ с участием человека, так как этические кодексы большинства стран запрещают эксперименты с геномом живого человека. Ученые предполагают, что данные настоящего исследования репрезентативны и для человека, поскольку воспаление, как типовой патофизиологический процесс схож у большинства млекопитающих. Остается нерешенным вопрос, каким образом IRF5 взаимодействует с клетками на молекулярном уровне: либо IRF5 взаимодействует непосредственно с ДНК, регулируя экспрессию генов, либо регуляция происходит опосредованно через регуляторные белки. Возможно после открытия этих механизмов врачи изобретут новые подходы к лечению воспалительных заболеваний кишечника.

От редактора

В начале изначальной версии заметки (и в заголовке) по ошибке вместо регуляторного фактора интерферона 5 упоминался просто интерферон 5. Приносим извинения читателям. Поделиться

В одной из наших статей мы рассказывали про другое исследование одного из заболеваний кишечника: у мышей нашли связь развития рака кишечника с действием антибактериального компонента мыла и зубных паст.

Вячеслав Гоменюк

источник

Похожие статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Кнопка «Наверх»
Do NOT follow this link or you will be banned from the site!
Установите приложение MEGANEWS на Google Play
УСТАНОВИТЬ
Закрыть
Закрыть

Обнаружен Adblock

Поддержите нас, пожалуйста, отключив блокировку рекламы.